精准医疗及小分子靶向药物综述

—— 研发总监 杨世琼 博士

作者简介:
杨世琼博士2011年毕业于比利时天主教鲁汶大学(Katholieke Universiteit Leuven),获得药物化学博士学位,随后在复旦大学陈芬儿院士实验室从事博士后研究,于2014年加入北卡医药任研发总监。

精准医疗(Precision Medicine)是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。精准医疗由个性化医疗(personalized medicine)的概念衍生而来的。个性化医疗所关注的疾病治疗和预防的核心是个体,根据每个病人的个人特征制定个性化治疗方案。当前的药物越来越趋向于精确面向患有特定疾病的大量患者中少量特定人群,这部分人群有相同的分子特征,同时在分子层面上产生的问题上也保持一致。在具体实践过程中,精准医疗是指以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。

肿瘤治疗被选为精准医疗的短期目标。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。世界卫生组织(WTO)指出,恶性肿瘤每年夺去全世界700多万人的生命,人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。随着人口老龄化的进程加快,近年来,恶性肿瘤的发病率更呈现上升趋势。据有关数据显示,我国居民恶性肿瘤死亡率比70年代中期增加了83.1%。据近几年我国癌症普查的结果显示,平均每十万人里有癌症患者286人,而死亡人数达到181人,死亡率比较高。研究人员已发现,许多分子病变是驱动癌症的诱因,这表明不同癌症都有自己的基因印记、肿瘤标记物以及变异类型。虽然癌症主要是由日常生活中基因损伤积累所导致的,但可遗传性基因变异通常会增加患癌风险。这种对致癌机制的新理解已影响了在药物和抗体设计过程中,对癌症风险、分类诊断以及治疗策略的评估。

目前临床常用的抗肿瘤化疗药物对患者治疗的有效性低于70%,约20%-35%的患者接受了不恰当的药物治疗。化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用,由于不能准确识别肿瘤细胞,因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞,所以产生了较大的毒副作用。由于患者没有时间承受反复实验和不断摸索,如果在肿瘤治疗过程中能够实施个体化治疗,将能够大大提高疗效,避免过度治疗和降低患者经济负担,减少医疗资源的浪费。随着药物基因组学以及蛋白质组学、转录组学等高通量分子检测技术的出现,分子靶向技术治疗癌症的个体化治疗手段——即从个体基因组中分析和鉴别患者之间存在的疾病相关的个体差异,并利用这些差异来合理的指导临床治疗,已经成为医学界广泛共识。

所谓靶向治疗(targeted therapy)是指根据肿瘤的不同的特异性位点,抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞,而对正常组织影响较小。这是目前最理想的治疗模式。然而,同化疗药物一样,不同靶向药物对所有患者的有效率都非常低,通常在25%以下。造成效率低下的主要原因在于患者体内存在单核苷酸多态性(SNP)。SNP的复杂性,决定了药物反应的多态性,药物疗效及最佳用药剂量很大程度上取决于药物相关基因变异。所以个体化用药,基因突变检测分析及精准医疗已经成为恶性肿瘤等重大慢性疾病临床治疗的发展方向和最有效的手段。

由于现有抗肿瘤药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点,所以研制靶向性抗肿瘤药物一直是全球药业公司、科研机构及各国政府重点关注和发展的领域。药物发现已从传统的动物模型筛选发展到针对致病机理中关键酶或受体来精确设计靶向性药物,通过小分子抑制剂特异性结合到靶蛋白上,选择性地阻断肿瘤细胞的过度增生,从而有效控制和治疗疾病,进一步实现精准医疗。

在分子靶向药物中,蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)等的开发尤为引入注目,涉及多个受体及非受体家族:例如表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、ABL家族、JAK家族、SRC家族和FAK家族等。从2001年的伊马替尼(Gleevec, 诺华)到2014年的色瑞替尼(Zykadia, 诺华)、2015年的osimertinib (Tagrisso, 阿斯利康)等,至今已有37个药物先后被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,而且超过100个药物分子正在进行临床研究。在中国,伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、埃克替尼、尼洛替尼、克里唑替尼和阿昔替尼共11个已被中国国家药品监督管理局(SFDA)批准上市。

基于基因导向的精准医疗体现了药物基因组学与临床医学的完美结合。新的小分子靶向药物的不断涌现会导致病人群的细分,即某种药物只适合于某个肿瘤的特定病人群,而单一品种适应症的增加,可以导致多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。肿瘤治疗的效果可望进一步提高。